脂肪栓塞（fat embolism，FE）指循环血流中出现脂滴阻塞小血管的现象，根据其发生原因可分为创伤性及非创伤性脂肪栓塞[1]。创伤性脂肪栓塞（traumatic fat embolism）发生于严重外伤特别是长骨骨折、脂肪组织丰富的软组织挫伤后。非创伤性脂肪栓塞（non-traumatic fat embolism）指非创伤性因素所导致的脂滴堵塞血管腔，其病因复杂多样，可见于炎症、高血压、脂肪肝、肝硬化、肿瘤、糖尿病、四氯化碳或磷中毒、糖皮质激素长期治疗、镰状细胞病、胰腺炎等[2-6]。非创伤性脂肪栓塞的发病机制尚不完全清楚，目前主要有机械理论[7]和生化理论[8]两种学说。前者强调外伤、应激导致脂肪细胞受损，释放脂滴进入血液循环造成栓塞；后者认为脂肪栓子来源于血浆，由于脂肪代谢障碍及C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）相关级联反应，导致乳糜微粒（chylomicron，CM）发生钙依赖性凝聚，形成脂滴而造成栓塞[1]。脂肪栓子形成后，可堵塞各小血管造成重要器官衰竭，也可被巨噬细胞吞噬或脂肪酶分解，经尿液排出[9]。临床上，创伤性和非创伤性脂肪栓塞均可导致脂肪栓塞综合征（fat embolism syndrome，FES），主要表现为皮肤瘀斑、呼吸窘迫、进行性低氧血症和意识障碍，多于伤后48 h内发病[1]。
在当前法医学死因鉴定中，诊断脂肪栓塞主要依据案情、临床表现、系统尸体解剖和脂肪染色。据HULMAN[9]统计，非创伤性脂肪栓塞的发生率并不低，在非创伤性死亡中占8.5%~66%。然而，由于其病因隐匿、无外伤史，常导致鉴定人忽略其致死可能，引起漏诊、误诊，导致鉴定错误、责任纠纷。可见，阐明非创伤性脂肪栓塞的病因和发病机制，明确其诊断标准，是临床医学与法医学鉴定工作面临的重要挑战之一。本文拟对非创伤性脂肪栓塞的病理生理机制、研究进展、现存问题及对策等进行综述，旨在为非创伤性脂肪栓塞的相关研究提供参考，并帮助法医工作者在日后的鉴定工作中更好地明确诊断。
1 非创伤性脂肪栓塞的病理生理机制
1.1 机械理论学说
早在1924年，GAUSS[7]就提出了机械理论学说，认为脂肪栓塞的发生需要满足3个条件：脂肪组织损伤；损伤区静脉破裂；骨内血管与骨通道紧密结合，从而保持开放状态不易塌陷，有利于脂肪栓子进入。同时还进行了实验，发现骨折后骨髓中标记的脂肪可以栓塞在肺中，进一步验证了此学说。近年来，一些学者经研究对机械理论学说进行了补充[1，10-11]，认为在骨折、手术或其他应激状态下，受破坏的脂肪细胞进入受损的小静脉后，触发血小板的快速聚集并加速纤维蛋白生成，激发炎症反应，促进脂肪栓子的形成，栓子进入肺循环后可引起肺动脉分支、毛细血管的栓塞，导致肺间质出血和水肿、肺泡萎陷以及反应性血管收缩，还可进入动脉循环引起其他重要器官衰竭。
1.2 生化理论学说
同时，脂肪栓子在应激状态下被脂肪酶分解，生成高浓度的毒性代谢产物甘油和游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）[13]。在肺部，肺泡内皮细胞的毒性损伤引起血管源性和细胞毒性水肿以及出血。受损的肺泡内皮细胞引发促炎性细胞因子级联反应，导致急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征的发生。在体循环中，毒性代谢产物还可间接引起乳糜微粒与VLDL积聚，导致终末器官功能障碍。目前，通过对确诊脂肪栓塞患者的生物化学研究，以下几点支持生化理论学说：确诊脂肪栓塞的患者血液中磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）、血小板活化因子、硝酸盐、亚硝酸盐、环磷酸鸟苷、5-羟色胺、游离脂肪酸、促炎性细胞因子［肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-10］、自由基等显著升高[15-18]。
生化理论学说强调脂肪栓塞是全身性、系统性的反应，可发生于各器官毛细血管或小血管腔，而不局限于肺部。此学说可合理解释无创伤史死者出现的各器官脂肪栓塞的现象，目前得到了大多数学者的认可。
1.3 脂肪栓塞的致死机制
根据栓子形成部位的不同可分为以下两种情况：（1）若脂肪栓子由乳糜微粒在静脉血管中聚集而成，则在经过肺循环时可引起肺栓塞而致死；（2）若栓子在动脉中形成或通过了肺循环，则可栓塞于各个器官的毛细血管，造成多器官衰竭及全身炎症反应而致死。
根据脂肪栓子量的多少可分为以下三种情况：（1）少量脂滴入血，可被巨噬细胞吞噬吸收或由脂肪酶分解，无不良后果和临床症状；（2）若脂肪量过大，栓子可能栓塞于右心引起猝死，也可因细小颗粒在短时间内分布于肺内血管，导致右心衰竭或肺水肿，引起猝死；（3）若脂肪的量不足以引起心衰，那么脂肪颗粒可通过肺部分布到身体的各个器官，导致心、脑、肾和内分泌腺体等重要器官受到影响甚至功能衰竭。
2 非创伤性脂肪栓塞的研究进展
2.1 动物实验研究结果
一次性注射大量脂肪可导致动物死于窒息，死亡率远高于少量、长间隔注射脂肪的死亡率。以数小时至3 d的时间间隔重复注入少量脂肪的动物可出现多种症状，与人类病例非常相似，油脂进入血液循环所造成的影响不仅是简单的栓塞，还可能引起一系列血液生化性质的改变：油脂迅速进入循环并滞留于肺，重复注射后可引起颈动脉压力显著降低，颈静脉压力升高；注射油脂量增加10％，血液黏度将增加200％[9]。发生肺脂肪栓塞后，肺内脂肪酶水解脂肪，并释放出对肺有毒的游离脂肪酸和生化递质，包括一氧化氮、诱导型一氧化氮合酶、PLA2、自由基和促炎性细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6），导致肺管腔通畅性降低、小动脉增厚、血管炎、进行性纤维化，右心室功能障碍概率上升，全身氧合作用显著受损[21-22]。除肺外，脂肪栓塞还可发生于冠状动脉、脑血管、肾，且其发生与体温升高所致的热应激有关[23-25]。
2.2 案例总结
MARONI等[3]报道了1例镰状细胞病儿童发生骨髓坏死后，出现急性呼吸窘迫和神经症状（意识不清、嗜睡），脑磁共振成像显示多发性弥漫性点状微出血，为典型的脂肪栓塞综合征表现，因此，对于镰状细胞病、骨髓坏死、不明原因多发器官衰竭的患者应考虑发生脂肪栓塞的可能。LEE等[26]报道了1例非创伤性基底动脉脑脂肪栓塞的案例，患者无外伤史，但有高血压治疗史、心房颤动、慢性酒精中毒史，考虑高血压使外周器官血管收缩，栓子更容易聚集，高脂血症、慢性酒精中毒可刺激促炎性细胞因子级联反应、诱导内皮损伤。SAKASHITA等[2]对1例患有肝细胞癌并伴酒精性肝硬化的81岁男性死者进行尸体检验，发现在其肺泡毛细血管和肾小球毛细血管内检测到脂滴，通过薄层色谱法对肺组织进行脂质分析，结果显示，栓子主要由三硬脂酸甘油酯组成，考虑高脂血症可能是危险因素。MENG等[5]报道了1例患有高血压和高脂血症的老年妇女在轻微外伤后突然死亡，其心、脑、肺、肾、甲状腺等多器官发生脂肪栓塞的案例，考虑高血压、高脂血症、应激是危险因素。
目前非创伤性脂肪栓塞多有报道，考虑镰状细胞病、重度脂肪肝、高脂血症、肿瘤、糖尿病等多种基础疾病在应激条件下均可促发血管内源性的非创伤性脂肪栓塞。
3 非创伤性脂肪栓塞的法医学问题及对策
3.1 死亡原因
在法医病理学实践中，创伤后死亡尤其是伴有骨折或大面积软组织挫伤的案例，一般都能考虑到脂肪栓塞的可能，但非创伤性脂肪栓塞由于发病隐匿、HE染色难以观察到栓子而极易漏诊。因此，法医病理鉴定人首先要对非创伤性脂肪栓塞有足够的认识，并了解可能的危险因素和病理生理学机制。其次，除了肺组织外，脑、心、肾、肝、胰腺、甲状腺等多器官的脂肪染色至关重要，根据生物化学理论，非创伤性脂肪栓塞容易引起多器官脂肪栓塞。再次，若同时检见心脑血管疾病急性发作相关病理学改变时，需谨慎分析根本死因，脂肪栓塞可能是原发疾病的并发症，还要对肺组织的栓塞程度进行评估。
3.2 伤病关系
根据机械理论学说和生化理论学说，脂肪栓子的来源可分为血管外源性和血管内源性[9]，血管外源性栓子主要来自骨髓脂肪，多与创伤有关，而血管内源性栓子由血管内乳糜微粒及VLDL发生凝集形成，主要与基础疾病、自身因素有关。然而，创伤后发生的脂肪栓塞，其栓子未必一定是血管外源性的，不排除伤者自身因素参与的可能。因此，笔者认为，伤病关系的分析要从有无外伤史、有无危险因素出发，应注意以下几种情况：（1）无创伤史、仅有栓塞危险因素的患者，在特殊染色发现多器官脂肪栓塞后，可确诊为非创伤性脂肪栓塞。（2）外伤，主要是长骨、骨盆骨折或大面积软组织挫伤的案例，在伤后72 h内以肺为主的严重脂肪栓塞，可确诊创伤性脂肪栓塞。（3）外伤轻微，但患者有非创伤性脂肪栓塞的危险因素，同时全身多器官发生脂肪栓塞，应考虑存在非创伤性脂肪栓塞的可能。（4）外伤，经医疗干预后病情稳定，创伤处也无明显肿胀，伤后1周以上突发多器官脂肪栓塞的案例，应探讨非创伤性脂肪栓塞的危险因素。
4 小 结
目前，在法医学实践中的非创伤性脂肪栓塞尚未得到足够重视，容易被法医工作者忽略。因此，鉴定人对非创伤性脂肪栓塞有充分的认识至关重要。此外，还需要进一步加强对非创伤性脂肪栓塞的危险因素、发病机制、临床表现的研究，针对有危险因素的死者，应该常规进行脂肪染色，以避免漏诊。
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